蜀汉章武元年(221)六月,刘备为了夺回荆州和替关羽报仇,急忙出兵三峡,进攻孙吴。孙权请和不得,只好迎战。他命陆逊为大都督,率领朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、孙桓等将领及士卒五万人进行抵抗。陆逊采取持重态度,收缩兵力,退出巫峡以东狭长的崇山峻岭地带,坚守猇亭不战。到次年闰六月,陆逊觉得决战时机已到,他在进行了一次试攻之后,即命士兵每人持茅草一把,火烧蜀营,蜀军大乱,陆逊乘胜率五万人同时发动猛攻,连破蜀军40余营,刘备逃至马鞍山(今湖北宜昌西北),陆逊率军四面围攻,蜀军土崩瓦解,死伤数万。刘备连夜奔逃,驿站士兵在隘口焚烧器械铠甲以阻断追兵,刘备才得以逃入白帝城(今重庆奉节东)。蜀军军用物资损失殆尽,军队也大伤元气。蜀将傅、从事祭酒程畿战死,侍中马良被杀。刘备败归白帝城后,忧愤交加,发病不起,于蜀章武三年(223)四月病死于白帝城西的永安宫,蜀国实力从此大为削弱。