病毒性肝炎（viral heptitis）是由多种肝炎病毒引起的常见传染病,具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛,发病率较高等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退,恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害,部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状,病毒性肝炎分甲型、乙型、丙型,丁型和戊型肝炎五种。以往所谓的非甲非乙型肝炎（NANBH）经血行感染者称输血后非甲非乙型肝炎（PT-NANBH），通过粪-口感染的称为肠道传播的非甲非乙型肝炎（ET-NANBH）,近年来经分子生物学技术研究，证实上述非甲非乙型肝炎的病原引起病毒性肝炎者有二种类型，前者称丙型肝炎（hepatitis C；HC）,后者称戊型肝炎（hepatitis E；HE）。急性肝炎病人大多在6个月内恢复，乙型,丙型和丁型肝炎易变为慢性，少数可发展为肝硬化，极少数呈重症经过,慢性乙型，丙型肝炎与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。
病毒性肝炎是由什么原因引起的？
【病原学】
甲型肝炎病毒（HAV）是一种微小核糖核酸（RNA）病毒，其形态为无囊膜的20面体呈立体对称的球形颗粒，直径25～29nm，内含单股正链RNA基因组，沉降系数33～35S，分子量2.25X106～2.8X106，病毒基因组已被克隆和核酸序列分析，仅有一个血清型和一个抗原体系统。HAV在体外抵抗力较强，能耐受50℃60分钟及pH3的酸性环境，但在100℃5分钟、氯1mg/L30分钟、紫外线照射1小时，甲醛1∶400037℃72小时均可灭活。HAV在体外培养已获得成功，可在原代狨猴肝细胞、猴胚肾细胞、人肝癌细胞、人胚二培体或纤维细胞、羊膜细胞等多种细胞中生长繁殖。细胞培养的HAV一般无细胞致病作用，但在人肝癌细胞中培养所得的HAV，可能有致癌基因作用，不能作为甲肝抗原疫苗的制备。HAV经体外传代培养后，其核苷酸序列可能有少量变异，但各株间衣壳蛋白（VP）氨基酸的一致性仍达98%～100%。
由于HAV只有单一的抗原特异性，病毒交叉中和试验未发现HAV株间有差异，故早期与甲肝病人接触者，使用免疫球蛋白能预防HAV感染有其理论基础。此外，根据HAV仅有单一的中和位点，则可采用中和位点相应的合成肽或重组DNA媒介体生产病毒抗原，制备甲肝基因工程疫苗，在某些国家已获得成功。
乙型肝炎病毒（HBV）是一个42nm有外壳（HBsAg）和核心（HBcAg）组成的DNA病毒，HBV的核心由DNA、DNA多聚酶、HBcAg和HBeAg组成。病毒颗粒的表面成分均以球状（直径约为22nm）和管状（直径约22nm，长约230nm）形态存在，是主要的外壳蛋白成分，称之为乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg），见图1。乙型肝炎基因组外侧为负股，含约3200个核苷酸，该股上有4个开放编码区，即外壳蛋白编码区，核心蛋白编码区、聚合酶编码区。X蛋白编码区外壳蛋白编码区含Gene S，pre-S1,pre-S2，egne-S编码主要蛋白，即HBsAg，pre-S1召与pre-S2及Gene-S三者一起编码大蛋白（含表面抗原及前S1前S2蛋白），pre-S1单独则可编码前S1蛋白，pre-S2单独可编码前S2蛋白，并可与Gene-S一起编码中蛋白（含表面抗原及前S2蛋白）。表面抗原、中蛋白及大蛋白共同组成该病毒外壳。血清前S1及前S2蛋白出现较早，是传染性的标志。核心蛋白编码区（含Gene C、pre-C），Gene C与pre C共同编码312个氨基酸的多肽P25，后者在切去前C蛋白等后，即形成e抗原（P15-18）。若pre-C发生变异，则不能编码P25，血中e抗原转阴，故e抗原阴转，不一定表示复制中止。Gene C 可编码一段未经处理的核心多肽，然后装配成HBcAg颗粒。HBV复制时HBcAg表达于肝细胞内，血清中检测不到游离的HBcAg。但其特异性抗体即抗HBc-IgM可阳性，间接表示HBV复制。
HBV复制时，肝细胞和血清中可出现HBV-DNA（脱氧核糖核酸酶）。血清中测出游离型HBV-DNA表明传染性强的标志，慢性乙型肝炎患者在肝细胞内若在HBV-DNA整合，是诱导肝细胞癌变的原因之一。
HBV基因的P区，即DNA多聚酶编码区，该区全长2496bp，编码含832个氨基酸的多肽，此酶为HBV-DNA生物合成所必需，HBV复制时，DNA多聚酶在血清中活力升高，表示有传染性，但该酶特异性不强，在其它DNA核酸类型的病毒复制时，DNA多聚酶活力亦可升高。
HBV的X基因，全长462bp，编码含154个氨基酸多肽，称为乙型肝炎X抗原，血清HBxAg阳性亦提示HBV复制和有传染性的标志，它可激活肝细胞基因组内的原癌基因（oncogene），与原发性肝癌的发生有一定关系。
HBV的复制与共价闭合环状DNA（CCC DNA）分子的形成、HBV-DNA负股形成和正股合成均有密切关系。在动物实验中，证实克隆时CCC DNA在不含有其它病毒的情况下，可合成前基因组RNA的复制周期。如在鸭HBV感染时，CCC DNA为先于病毒正链、负链而首先出现的病毒DNA，这些结果证实CCC DNA可作为模板合成前基因组的RNA和mRNA。
受染肝细胞质内HBV复制成熟过程主要依靠成熟病毒颗的分泌和CCC DNA在受染肝细胞中的自我放大，这样才能使受染肝细胞中HBV长期稳定的存在。
丙型肝炎病毒（HCV）可通过血行传播，1989年美国Choo等从感染的黑猩猩血液标本中，在100万个克隆中，仅找到了一个阳性克隆，当时命名为丙型肝炎病毒。HCV是一个有外壳，大小为30～80nm的单股正链RNA病毒，在肝细胞内能复制，经1∶1000福尔马林37℃小时处理，加热100℃分钟或60℃小时，其传染性消失。至今HCV基因结构已明确，根据分离的大量HCV基因株确定其全部分子为9416碱基对，核衣壳和包膜蛋白由基因组的5＇末端编码组成，HCV的核心区较保守，外壳编码区较易发生变异。国外学者根据HCV基因株作了核苷酸的序列分析，Weiner等从丙型肝炎病人中分出6株HCV的基因组，其中至少有4个是世界上公认的主要的基因型。Ⅰ型为美国、欧洲的主要类型，即HCJⅠ型，Ⅱ型为HCJ、BK、HcJ4，是日本的主要类型，Ⅲ型为HCJ6，Ⅳ型为HCJ7。我国大多丙型肝炎病人血清的HCV基因属Ⅱ型。例如上海地区对33例慢性丙型肝炎血清HCV RNA基因分型，其中Ⅱ型占22例（66.6%）。对HCV基因序列分析为制备早期诊断HCV的试剂提供了理论根据。在E1和E2/NS1区内有突变区，这些区在病毒外膜蛋白上是重要的抗原位点。该区域的变异性在诊断筛选、免疫预防、HCV的持续感染等方面有参考意义。
HCV在体外培养已获得成功，经正常黑猩猩接种HCV后15天，在其血清中即能检出HCV-RNA，持续阳性时间达3周左右。在HCV接种后2天，肝内亦可检测到HCV RNA，抗HCV在接种后3～8个月呈阳性。
丁型肝炎病毒（HDV）为一种缺陷性RNA病毒，直径为35～37nm，具有HBsAg的外壳，分子量为68000。HDV能导致病情加重和感染的慢性化，并可能与原发性肝癌（HCC）的发生有关。近期利用血清斑点杂交和原位杂交等技术，除观察到HDV-RNA的消长和HDAg、抗HD-IgM的消长规律一致并与肝细胞损害平行外，还有一些新的发现。如过去认为抗-HD产生后不再能检出HDAg，表示病毒复制静止；合并HDV感染后将抑制嗜肝DNA病毒的复制与表达，但可使乙型肝炎病情加重，或导致暴发性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化等。通过分子杂交观察表明，在抗-HD-IgG产生后，约有60%的患者血中仍有低水平的HDV RNA，提示病毒仍在复制；但亦发现HDV感染的无症状携带者，无明显肝组织的损害。1989年罗世垣等报道，在70例HBV复制标志阳性组中，肝内HDAg均阴性，而HBV复制标志阴性的37例肝内HDAg阳性者计2例（5.4%），与文献报道HDV感染对HBV复制与表达有抑制作用似相符。
HDV的复制尚不明了，有人推测HDV的复制可能与植物病理相似，可以通过双旋转周期模式（rolling circle）复制其RNA。
在HBV感染的黑猩猩动物实验中，接种HDV后3周，其肝内发现HDAg，第4周后血清中出现HDAg，第9周血清中抗HD呈阳性。多次接种HDA可见发病潜伏期进行性缩短，病情严重，易形成慢性肝炎，肝脏病变亦进行性发展，感染HDV的黑猩猩可在数月至数年内死亡。此外，文献报道用免疫组化法在土拨鼠实验性感染HDV后，肝细胞核及细胞质内可找到HDAg，肝细胞亦出现典型的肝炎病变。血清中HDAg在HDV接种后1～5周出现。以上结果证明，HDV的感染易发展为慢性肝炎，与人体HBV慢性感染者合并HDV感染易变成慢性化的临床和肝脏病理经过是相符合。
HDV感染在HBV携带人群中的传播可造成病情的进展，加重及恶化等严重后果。因此，防治HDV的感染在肝炎防治中有其重要意义。
戊型肝炎病毒（HEV）是肠道传播肝炎的新病原，过去称为肠道传播的非甲非乙型肝炎病毒（ET-NAN-BV）。在病人粪便中可发现病毒颗粒，其直径29～38nm，为圆形颗粒，表面有圆形突起和缺口，无外壳，属单股、正链的RNA病毒，沉降系数为183S，浮密度为1.29g/cm2。其核酸靶序列对R Nase敏感而对D Nase稳定，病毒抗体复合物在4℃很易变性，对pH改变不敏感。
HEV基因组的核苷酸链长度约为7500个碱基，3＇末端具有Poly A结构，含有150～200个腺苷；5＇末端含有27个碱基的非编码区，其中含有开读框架（ORF）三个（即ORF1、ORF2、ORF3），开读框架的功能主要编码非结构蛋白、中和RNA的负电荷及识别HEV感染人及动物时的多肽免疫反应。但目前对HEV的免疫学反应知之甚少，有待进一步深入研究。
以上阐述五种（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒）病毒性肝炎的病原学特性，但引起本病的其它型别的病原，如近期美国报道的GB型病毒性肝炎，日本的X型病毒性肝炎均属第7种新发现或尚待公认的新型毒株。我国北京最近发现第7种病毒性肝炎即庚型病毒性肝炎，其病原学特性与临床特征等，均有待广大医学科研工作者进一步深入研究。
【发病机理】
病毒性肝炎的发病机理颇为复杂。过去认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用，很少通过免疫机理引起肝细胞病变；但近期文献报道HAV侵入人体后，感染初期为原发的非细胞病变阶段，此时HAV在肝细胞内大量复制和释放；至疾病恢复期，病毒产生减少，肝细胞内可见汇管区有大量单核细胞浸润，并伴肝细胞轻度坏死和小叶中淤胆，在肝外组织如腹腔内淋巴结、脾脏和肾脏中可检出HAV，在肾小球血管基底膜上有免疫复合物沉积，以上现象提示甲型肝炎的发病可能有免疫病理参与。HBV感染人体后，其所引起的肝脏和其他脏器病变，以及疾病的发生、发展，并非病毒本身所致，而是与人体的免疫状态有一定的关系。HBV进入人体后，侵袭肝细胞，在其中复制繁殖，然后从肝细胞中逸出，并不引起肝细胞的损害，但在肝细胞膜表面上形成特异性的病毒抗原。从肝细胞逸出的病毒进入血循环后，可刺激免疫系统（T淋巴细胞和B淋巴细胞），产生致敏淋巴细胞（细胞免疫）和特异性抗体（体液免疫）。进入血液循环的病毒被具有免疫活性的T淋巴细胞识别，后者致敏增生。此种致敏淋巴细胞与肝细胞膜表面上的病毒抗原相结合，使致敏淋巴细胞释放出各种体液因子，如淋巴毒素、细胞毒因子、趋化因子、移动抑制因子、转移因子等，结果将病毒杀灭，肝细胞亦遭受损害，引起坏死和炎症反应。免疫反应强烈的患者可能发生急性重症肝炎（暴发性肝炎），细胞免疫功能低下者，感染HBV后易演变为慢性肝炎或携带者；免疫功能正常且侵及肝细胞的病毒量较多时，临床表现多为一般的急性黄疸型肝炎。导致慢性持续HBV感染的机制，可能包括病毒和宿主两方面的因素。近期资料表明，慢性HBV感染者的肝细胞基因组有HBV-DNA整合，病程越长，整合的机会越多，肝细胞内HBV-DNA的整合与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。HBV致病过程必须有宿主免疫细胞或抗体参与。特异性细胞免疫反应是引起乙型肝炎慢性化的重要原因之一，其中细胞毒性T细胞（Tc）在清除肝细胞内HBV中起着主要作用，Tc能识别表面附有病毒抗原的肝细胞，在巨噬细胞协同下，攻击肝细胞使其破坏，同时杀灭肝细胞破坏时释放的HBV。宿主细胞免疫功能低下或缺陷时，Tc功能亦低下，致使不能消灭和清除肝细胞内的HBV。Tc清除细胞内HBV的效率不仅取决于肝细胞表面病毒抗原的表达，同时也有赖于HLA（组织相容抗原）的密度。肝细胞表面HLA表达的减少可能是Tc不能有效地清除细胞内肝炎病毒抗原机制之一。自然杀伤细胞（NK）和干扰素在抗病毒机制中具有相当重要作用，慢性乙型肝炎患者的NK活力每低于正常，其干扰素产量亦低下。干扰素活力低下可能与HBV感染慢性化有关。
抗病毒抗体对终止HBV感染具有十分重要的作用。在慢性HBV感染时，体内抗-HBs产生减少，因此不能中和循环内的HBV，亦不能阻止HBV感染健康肝细胞。抗-Dane颗粒（完整HBV）的抗体对于清除HBV似更为重要。在慢性HBV感染时，血清中抗-Dane颗粒抗体亦减少。 慢性乙型肝炎的肝细胞损害和炎症反应是由于免疫细胞作用于肝细胞的结果，以Tc破坏受染肝细胞的作用最为重要。肝组织内的淋巴细胞直接攻击肝细胞等亦引起炎性病变。Don等的体外实验发现；淋巴细胞特别是T淋巴细胞和K细胞（杀伤细胞）侵入肝细胞，前者可释放淋巴毒，后者起杀伤作用，使肝细胞发生碎屑状坏死等。本院曾对52例慢性活动性肝炎患者作肝穿刺病理检查，结果有2例在电镜下见到淋巴细胞侵入肝细胞内的现象，该2例的肝细胞病理检查可见较明显的碎屑状坏死，临床病情活动，ALT持续和反复升高达数月，经3年随访该2例均发展为肝炎后肝硬化。
慢性活动性肝炎（慢活肝）的发病亦与细胞膜成分的自身免疫反应有关，主要表现为抗肝细胞膜成分抗体的出现，这些抗体可能对肝细胞有直接损伤作用，亦可介导抗体依赖性淋巴细胞毒（ADCC）导致肝细胞损伤。慢活肝患者的肝细胞膜表面存在两种特异性抗原，即LSP（肝细胞膜特异性脂蛋白）和LMA（肝细胞膜抗原），在患者血清中存在相应的抗-LSP和抗-LMA。由于抗-LSP经循环进入肝小叶时，首先集中在小叶周围区，通过ADCC的作用造成肝小叶周围区碎屑状坏死。
慢活肝患者血清免疫球蛋白可明显增高，Prys等通过对比观察，发现本病患者血清IgG升高者常提示肝内病变活动，并有较显著的肝细胞坏死。IgA升高者肝内纤维化程度显著；而IgG、IgA和IgM同时升高，常提示肝小叶结构破坏及纤维化程度严重。我院对慢性肝炎患者作血清IgE测定，发现慢活肝患者血清IgE可明显增高，血清IgE活力高低与ALT活力变化大多呈平行关系；与肝脏病变轻重亦有一定关系，71例血清IgE活力升高者，68例同时伴ALT活力上升，占95.3%。而血清IgE活力正常的24例中，ALT活力正常者计21例，占87.5%。血清IgE活力升高者，其肝细胞点状坏死和碎屑状坏死的病变较多且较严重。一般认为免疫球蛋白升高是由于枯否细胞吞噬抗原的功能降低，使抗原溢出到抗体生成部位（如脾脏等），以致形成大量的自身抗体。Thorn等报道特异性抗原与固定于组织的IgE相互作用，通过一系列化学介质（如组胺、前列腺素等）的作用，可使细胞内CAMP水平下降，造成细胞病变，此时肥大细胞被激活，可使组织内IgE释放，从而使血清中IgE活力升高。认为在慢活肝患者中由于Ts细胞功能低下，因而IgE合成亢进，后者导致肝内肥大细胞释放组胺等生物活性物质，可能参与慢活肝病变的形成。
近期应用T细胞亚群单克隆抗体 （CD系列McAb技术）对慢性肝炎肝组织炎症反应中T细胞亚群组分的研究表明，CD4的辅助性T细胞百分率低下，CD8的抑制性/细胞毒性T细胞（Ts/Tc）百分率增高，因而CD4/CD8比率显著下降。还证实患者抑制性T细胞在功能和表型上不一致，即抑制性T细胞功能低下而CD8的抑制性T细胞百分率增高。其免疫调节功能紊乱，至少包括两类抑制细胞功能低下，并和病情有关。本校病理教研室以McAb、ABC法对79例各类肝病组织内浸润的单核细胞作原位分型，发现慢性活动性肝炎单核细胞多，其中大多为T细胞，而CD8与肝细胞坏死关系密切，提示慢性肝炎实质损害与CD8细胞直接有关。
乙型肝炎的肝外表现与其相应循环免疫复合物（CIC）的关系已得到公认，但免疫复合物在肝损害中的作用至今尚有争论。文献报道各种肝炎和肝硬化尸检病例108例，发现58.1%病例在肝和肝外组织内有HBV抗原（HBVAg）和/或HBsAg免疫复合物存在。病理检查结果提示肝脏损害程度与肝内HBsAg免疫复合物的含量成正比。Ray等证实病毒性肝炎患者的肝细胞内除HBsAg及其抗体的免疫复合物外，还存在HBcAg及其抗体的免疫复合物，但认为后者不一定引起肝损伤。
最近文献报道，在肝炎病人血清和肝组织内检出多种具有调节免疫作用的物质，包括花环形成抑制因子（RIF）、极低密度脂蛋白（VLDL）、肝性免疫调节蛋白（LIP）、血清抑制因子（SIF）及白细胞介素-Ⅱ(IL-Ⅱ）等。上述免疫调节物质的功能失调可导致肝细胞破坏，反之，则能减轻肝细胞的损害。总之，乙型肝炎的发病机理和免疫反应相互交织，错综复杂，目前绝大多数学者认为HBV本身不能单独引起病理变化，其致病过程必须有宿主免疫反应参与。
